Capítulo 45. Homeostasis III: la respuesta inmune

Los linfocitos T y la inmunidad mediada por células

Los anticuerpos § circulantes no son los únicos efectores de la inmunidad. Hay otra categoría de respuesta inmune § altamente específica que se ejecuta por interacciones célula a célula; en esa respuesta intervienen los linfocitos T § y se conoce como respuesta mediada por células.

Los linfocitos T ejercen su acción interactuando con otras células eucarióticas §, específicamente las propias células del cuerpo. Funcionalmente se conocen diferentes poblaciones de linfocitos T. Los colaboradores, los supresores y los citotóxicos que se diferencian por tener diferentes glucoproteínas § de superficie.

Cuando un linfocito T colaborador reconoce al antígeno §, se activa y secreta proteínas § como interleuquinas, interferón g y factor de la necrosis tumoral que tienen acciones reguladoras de la respuesta inmune.

Los linfocitos T supresores, a través de la secreción de citoquinas §, disminuyen la actividad de los linfocitos tanto B como T y de los macrófagos §.

Los linfocitos T citotóxicos, luego de reconocer al antígeno, se diferencian en células efectoras las que posteriormente pueden inducir la muerte celular y/o sintetizar y secretar proteínas con acción citotóxica para la célula alterada. Estos linfocitos actúan contra células eucarióticas § extrañas y contra células del cuerpo infectadas por virus § u otros microorganismos de vida intracelular. Así, cuando un virus está multiplicándose dentro de una célula, está protegido de la acción de los anticuerpos, sin embargo, su presencia se refleja en la aparición de nuevos antígenos en la superficie de la célula infectada que hace posible que los linfocitos T citotóxicos la encuentren y la destruyan.

Los linfocitos T -al igual que los glóbulos rojos, granulocitos §, monocitos y linfocitos B §- derivan de una progenie de células totipotenciales presentes en la médula de los huesos largos. Dentro del timo se encuentran los precursores de los linfocitos T que pasan por un proceso complejo de diferenciación §, selección y maduración. La diferenciación implica, entre otras cosas, adquirir la capacidad para sintetizar diferentes glucoproteínas de membrana, que determinan tanto su función como su especificidad antigénica.

El primer tipo de glucoproteína de membrana existe en una de dos formas, conocidas como CD4 y CD8. Las células T colaboradoras portan la molécula CD4 sobre su superficie, mientras que las células T citotóxicas y T supresoras portan la molécula CD8.

La capacidad de los linfocitos T para desempeñar sus funciones depende de otro tipo de molécula de superficie conocida como receptor § del linfocito T que consiste en dos cadenas de polipéptidos §, cada una con regiones variables y constantes codificadas por genes § que, al igual que los de los anticuerpos, se reordenan en el curso de la diferenciación.

Representación esquemática de la estructura del receptor del linfocito T.

Las cadenas polipeptídicas del receptor del linfocito T, al igual que las de la molécula de un anticuerpo, están codificadas por genes que se ensamblan a partir de diferentes componentes. Diferentes porciones de las cadenas son codificadas por genes variables (violeta), genes para diversidad (amarillo), genes para unión (rojo) y genes constantes (verde). Las porciones helicoidales de las regiones constantes que anclan el receptor en la membrana celular son ricas en aminoácidos hidrofóbicos. El sitio de unión para los antígenos es una estructura tridimensional compleja, formada por las regiones variables de las dos cadenas.

El resultado es una enorme diversidad de linfocitos T, cada uno de los cuales lleva receptores de células con una sola especificidad antigénica. Los receptores de células T reconocen y se unen a antígenos determinados genéticamente que se encuentran en la superficie de las propias células del cuerpo. Estos antígenos propios están codificados por un grupo de genes conocidos como el complejo mayor de histocompatibilidad (CMH).

Dos clases de antígenos CMH participan en la respuesta inmune. Las moléculas de clase I, que se encuentran en las células de todo el cuerpo, son esenciales para la identificación de las células enfermas por parte de los linfocitos T citotóxicos. Las moléculas de clase II se encuentran en la superficie de los macrófagos y de los linfocitos B. Son esenciales en la presentación de los antígenos extraños a las células T colaboradoras que, a su vez, son esenciales para la activación y proliferación de los linfocitos B y de las células T citotóxicas.

Cuando un agente agresor invade y sobrevive dentro de una célula eucariótica, o cuando se produce alguna transformación celular que modifica las características fenotípicas externas de las células de un individuo, un linfocito T citotóxico es capaz de reconocerlo. El linfocito T puede detectar la combinación de antígeno CMH clase I con los péptidos del antígeno extraño y su receptor se une a esta combinación. El linfocito, entonces, se activa, se diferencia a células citotóxicas maduras y en células de memoria que permanecen en la circulación por tiempo indefinido. Además, las células T citotóxicas activadas liberan citoquinas, que atraen y activan a los macrófagos estimulando la fagocitosis §. Las células T destructoras (killer), luego del contacto célula T-célula eucariótica secretan proteínas que destruyen directamente a las células blanco. Así, se moviliza una batería completa de defensas que, mediante la activación de células T citotóxicas, puede conducir a la muerte celular tanto por la inducción de apoptosis § como por mecanismos de necrosis celular §.

Infección de una célula eucariótica por un virus.

Cuando un virus infecta una célula eucariótica, se fragmenta dentro del citoplasma, éste es un paso esencial en la vida del virus, porque libera su ácido nucleico y le permite comenzar la replicación. Sin embargo, ciertos antígenos virales que actúan como marcadores aparecen en la superficie de la célula infectada y son expuestos junto con los antígenos CMH de clase I. Las células T citotóxicas, cuyos receptores son complementarios de la combinación antigénica específica que resulta, se unen a la célula marcada y se activan. Esta activación produce una proliferación de células T y la diferenciación de las células hijas en clones de células de memoria y de células T citotóxicas activas, que luego atacan y destruyen a otras células infectadas. Las células T activadas también secretan citoquinas que atraen al área a los macrófagos y a otros glóbulos blancos fagocíticos. Estas células ingieren los restos de las células lisadas incluyendo los virus que contenían. Las células de memoria rápidamente se activan por una segunda exposición a la infección o a un antígeno extraño.

Cuando una infección se ha eliminado exitosamente, debe suprimirse la actividad de los linfocitos B y T. El mecanismo de supresión no ha sido completamente dilucidado aún. Sin embargo, se sabe que las células T colaboradoras poseen la capacidad de producir citoquinas con efectos antiinflamatorios e inmunosupresores.

Los estudios sobre la función de los linfocitos T ha permitido establecer cuál es la red de comunicaciones celulares que regulan al sistema inmune. Los mediadores solubles producidos por las células del sistema inmune -las citoquinas- producen interacciones complejas no sólo con las células del propio sistema sino también con otros, particularmente, los sistemas endocrino y nervioso. Recíprocamente, el sistema inmune parece estar influido por las hormonas § responsables de la comunicación intercelular dentro de los sistemas endocrino y nervioso.

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