Sección 3. Información genética

La coordinación de los procesos de desarrollo

En el desarrollo coherente de un organismo, es fundamental la coordinación de los procesos de desarrollo § y la ubicación espacial de compartimientos §. Existen varios mecanismos que permiten la coordinación del desarrollo.

Es posible analizar cómo se produce esta coordinación en algunos organismos en los que se han producido grandes avances en el estudio de su genética; esto ha permitido identificar los procesos clave.

Un ejemplo es el de Caenorhabditis elegans, un gusano cilíndrico que pertenece al grupo de los nematodos. Las ventajas experimentales de este organismo incluyen su pequeño tamaño, su ciclo de vida corto, su fácil manejo, y el hecho de que su cuerpo es transparente. Esta última característica permite el examen directo del proceso de desarrollo.

Los nematodos tienen otra característica curiosa: el número de núcleos § somáticos del adulto es invariable y característico de la especie: por ejemplo, C. elegans tiene 959 núcleos somáticos. Además, las posiciones relativas de las células durante el desarrollo también es invariable de individuo a individuo, de modo que todo el proceso de desarrollo, desde el cigoto § al adulto, puede esquematizarse como un árbol genealógico celular.

El árbol genealógico de las células de C. elegans se conoce en forma completa.

En el árbol de la figura, cada bifurcación representa una división celular. No todas las divisiones se muestran. Los globos de color rosa denotan conjuntos celulares.

El estudio del desarrollo de C. elegans permitió seguir el camino de cada una de sus células a través de las sucesivas divisiones celulares, desde la primera hasta la número 962 y así trazar su “árbol genealógico celular”.

En C. elegans, esta cadena de divisiones mitóticas § tan finamente coreografiada se inicia con el huevo fecundado, que se encuentra dentro de una dura cáscara externa. Las tres primeras divisiones producen un embrión § de cuatro células, cada una con un destino embriológico determinado. En la primera división se produce la segregación de factores citoplasmáticos que mencionamos recientemente y se obtiene, por lo tanto, dos células con contenidos distintos. Una de ellas, la célula P, dará lugar al polo posterior del embrión, mientras que la otra, la célula AB, dará lugar al polo anterior.

En el desarrollo temprano de C. elegans, la complejidad celular aumenta a través de varios mecanismos.

El gameto femenino de C. elegans contiene una cubierta muy dura que limitará los movimientos de las células que se formarán en su interior luego de la fecundación. a) El espermatozoide § penetra por un agujero a través de la cáscara y se produce la fecundación §. b) En el punto de entrada del espermatozoide, se organiza un eje de división celular y se concentran unos gránulos oscuros llamados “gránulos P”. Los gránulos P promueven el desarrollo de estructuras posteriores. c) La primera división celular conlleva la segregación de factores citoplasmáticos y produce dos células distintas: la célula P (que contiene gránulos P) y que genera las estructuras posteriores, y la célula AB, que produce las estructuras anteriores. Esta primera división, por lo tanto, define el eje antero-posterior del animal. d) La célula P se divide en dos células distintas llamadas EMS y P2. La célula AB se divide en dos células equivalentes pero, debido al espacio limitado dentro de la cáscara del huevo, sólo una de ellas estará físicamente en contacto con la célula P2. Esta última produce una señal (representada por una flecha) que permanece adherida a su membrana citoplasmática y promueve cambios en su célula vecina.

Así, una célula descendiente de AB queda en contacto con la célula P2 y pasa a convertirse en la célula ABp. La otra célula que deriva de AB es la célula ABa que no tiene contacto con P2. ABa y ABp dan lugar a estructuras diferentes; sus destinos dependen de la señal producida por P2. ABp define la región dorsal del embrión, por lo que este proceso de comunicación celular también define, en parte, el eje dorso-ventral del animal.

La célula P también se divide asimétricamente por segregación de factores citoplasmáticos. La célula AB, sin embargo, da lugar a células con potencialidades idénticas pero que pronto adquieren identidades distintas al recibir señales de su entorno. Las limitaciones de espacio dentro de la dura cáscara del huevo obligan a estas células a ocupar determinadas posiciones con respecto a las demás. Las células se encuentran, por lo tanto, expuestas a diferentes señales químicas y, en consecuencia, asumen identidades y destinos embriológicos diferentes. Este es un claro ejemplo de división asimétrica por comunicación celular.

Es notable que, las diferentes células del embrión de C. elegans tienen destinos embriológicos específicos desde temprano. Si cualquiera de estas células es destruida, ninguna de las otras podrá generar las estructuras que éstas hubieran generado. Esto contrasta con lo que sucede en los embriones de muchos otros organismos, los cuales producen poblaciones de células equivalentes que adquieren un destino embriológico más tarde en su desarrollo; en esos casos, la destrucción de una célula es compensada por sus vecinas. El desarrollo temprano del gusano C. elegans está dado, entonces, por dos factores. Por un lado, las limitaciones de espacio impuestas por la cáscara del huevo obligan a las células a ocupar posiciones determinadas unas con respecto a otras por lo que cada una recibe distintas señales químicas. Por otro lado, las divisiones celulares asimétricas asignan un destino determinado a cada célula en cada posición.

El desarrollo de la vulva del gusano C. elegans comienza cuando el embrión ya está compuesto por numerosas células e ilustra otro mecanismo por el cual se genera una coherencia espacial en la disposición de las células. La vulva de C. elegans es un órgano sencillo: un pequeño orificio por donde entra el esperma y salen los huevos. Está compuesta por dos tipos celulares específicos: el tipo 1 que conecta la gónada § con el exterior, y el tipo 2, que brinda protección al primer tipo. En total son 22 células, derivadas en principio de un conjunto de tan sólo tres células ubicadas en el lado ventral del gusano. Para que el órgano se desarrolle con su estructura correcta, las células precursoras deben tener una disposición que denominaremos 2-1-2 (una célula precursora del tipo 1 rodeada, a cada lado, por una célula precursora del tipo 2). Esta sencilla disposición se establece por un sistema de comunicación de señales entre células.

Los dos tipos celulares mencionados derivan de un conjunto de células epidérmicas equivalentes, todas con el potencial de diferenciarse en tipos 1 ó 2. El desarrollo de la vulva es gatillado por una célula que no formará parte de ese órgano conocida como célula ancla.

Si la célula ancla es destruida, por ejemplo, por ablación con láser, la vulva no se forma en absoluto.

La célula ancla produce una proteína § señal que es liberada al medio extracelular por exocitosis §. La célula epidérmica más cercana a la célula ancla adquirirá, por acción de la proteína señal, la identidad de tipo 1. Esta célula, a su vez, producirá una segunda señal, que difundirá desde la célula tipo 1, induciendo a sus dos vecinas a convertirse en células del tipo 2. El resultado de esta concatenación en el tiempo de señales de acción a corta distancia es el patrón 2-1-2 de la vulva.

La vulva de C. elegans presenta un patrón de tipos celulares que surge como consecuencia de comunicaciones celulares sucesivas.

1. En el epitelio ventral existe un conjunto de células con la capacidad de diferenciarse en todos los tipos celulares presentes en la vulva. Esta capacidad se expresa en la presencia de receptores en sus membranas. Todas las células contienen un tipo de receptor proteico para una señal (señal 1, representada por círculos) producida por la célula ancla. Esta señal difunde libremente en el espacio intercelular y su concentración va disminuyendo con la distancia a la fuente donde se produce esa señal. La célula epitelial más cercana a la célula ancla estará expuesta a concentraciones suficientemente altas de la señal como para que ésta pueda interactuar con su receptor de membrana específico y activarlo. Cuando el receptor es activado, promueve la actividad de un regulador maestro específico de células tipo 1. Entonces, los genes característicos de este tipo celular son activados, y los del tipo 2 son reprimidos o no son activados.
2. Entre los genes activados, se encuentra uno que codifica una segunda señal (señal 2, representada por cuadradros), la cual es transportada hacia la membrana y liberada por exocitosis. Entre los genes reprimidos se encuentra el que codifica un receptor para esa señal, por lo que la célula de tipo 1 produce una señal química pero ella misma es incapaz de responder a esa señal. La señal producida por la célula tipo 1 migra por difusión, disminuyendo su concentración, de modo que sólo las dos células adyacentes encuentran una concentración de señal suficientemente alta como para que se pueda activar el receptor específico. En estas células, la activación del receptor de tipo 2 conduce a la acción del regulador maestro específico del tipo celular 2. Este regulador maestro no es activado en la célula 1 porque ésta carece del receptor capaz de interactuar con la señal.
3. Mediante la producción sucesiva de señales entre células, se consigue el patrón 2-1-2 que permitirá el desarrollo armonioso de la vulva. Este es un ejemplo sencillo de cómo la diferenciación celular es coordinada en el espacio y produce así un conjunto coherente.

La respuesta a una señal no es necesariamente de inducción de un tipo celular: también hay señales inhibitorias, y en abundancia. Es posible, a veces, que entre los precursores de la vulva de C. elegans, dos células lleguen a adquirir la identidad de tipo 1. Cuando esto sucede, comienza una competencia entre las dos por la supremacía mediante la producción de señales inhibitorias. Este mecanismo también garantiza la organización 2-1-2, impidiendo situaciones del tipo 2-1-1-2 y, además, ilustra el hecho de que no todas las señales son estimulatorias, sino que la inhibición también juega un papel importante en el desarrollo.

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