Historia y epistemología: Desarrollo

1978. Genes de desarrollo temprano

La genética del desarrollo de Drosophila comenzó con los esfuerzos de E. B. Lewis §, un genetista del desarrollo estadounidense, por entender la acción de los genes homeóticos. Al principio, los estudios se limitaron al análisis de mutaciones viables con efectos en la morfología de las moscas adultas.

En 1978, Christiane Nüsslein-Volhard § y Eric Wieschaus §, ambos biólogos del desarrollo del Instituto Max Plank de Tübingen, Alemania, decidieron buscar sistemáticamente aquellos genes que ejecutan el desarrollo temprano de Drosophila. Razonaron que las mutaciones en esos genes conducirían a defectos en eventos de la embriogénesis de la mosca y, por ende, los insectos mutantes morirían dentro de la cubierta del huevo, víctimas de horribles defectos anatómicos. Para encontrar esos genes, generaron, por lo tanto, una enorme cantidad de líneas mutantes y procedieron, meticulosamente, a analizar los fenotipos post-mortem de todas esas larvas cuyo desarrollo se había detenido antes de emerger del huevo. Fue un esfuerzo monumental que proveyó a la comunidad de genetistas de moscas (y al mundo científico) con una vasta colección de genes necesarios para producir una larva de insecto. ¿Cuáles fueron los resultados de la búsqueda? En muchos casos, se encontró que la morfología de los embriones estaba alterada de manera grotesca; sin embargo, los investigadores lograron clasificar a las mutaciones por sus fenotipos en varios grupos, dependiendo de qué aspectos específicos del desarrollo estaban afectados. Algunos de estos fenotipos eran maravillosamente intrigantes, por ejemplo, algunos embriones mutantes carecían de todos los segmentos impares, mientras que otros carecían de todos los segmentos pares.

El siguiente paso fue interpretar la lógica interna de estos fenotipos y de cómo los genes que ejecutan el desarrollo podían interactuar. Este trabajo experimental fue llevado adelante por una batallón de genetistas del desarrollo de diversas nacionalidades en múltiples universidades, y prosigue aún hoy.

Lewis estudió en detalle varias de esas mutaciones. Observó que cada una afectaba a uno o a varios segmentos y que las transformaciones involucraban, no un tipo celular o un aspecto particular del segmento sino, en su mayoría, todas las características anatómicas de esa región. Su conclusión fue que los genes homeóticos son genes maestros que no determinan tipos celulares, sino regiones anatómicas, (por ejemplo, segmentos). Así, cada gen homeótico dirige el desarrollo de un segmento o grupo de segmentos en particular, mediante la regulación de infinidad de genes subalternos.

Por su enorme esfuerzo inicial y por la idea de buscar sistemáticamente genes del desarrollo temprano, Nüsslein-Volhard y Wieschaus recibieron el Premio Nobel en 1995, el mismo año que Lewis.

El proceso básico del desarrollo embrionario temprano reside en el establecimiento de la expresión de los selectores -los genes maestros- que definen el plan anatómico fundamental de la mosca. Estos selectores son muchos pero el estudio del desarrollo temprano permitió comprender que existen sólo cuatro rutas principales relativamente independientes por las que se establece el plan anatómico de la mosca. En cada una de estas rutas, un pequeño grupo de factores inician una cascada de eventos regulatorios, activando una serie de genes maestros.

Uno de los primeros estudios del desarrollo a nivel molecular, ahora paradigmático, fue el realizado por William McGinnis y sus colaboradores en el laboratorio de Walter Ghering, Suiza, y paralelamente y en forma independiente por Mathew Scott y Amy Weiner en la Universidad de Indiana, EE.UU, a principios de la década de 1980.

Se sabía entonces que los selectores homeóticos -los genes maestros que gobiernan regiones anatómicas- se encontraban agrupados en paquetes en un cromosoma de Drosophila. Mediante hibridaciones con sondas moleculares, estos investigadores encontraron una corta secuencia de DNA que se repetía, casi sin variación en todos los selectores homeóticos; la llamaron homeobox. Una conservación sorprendente es la hallada en el caso del gen eyeless. Tanto insectos como vertebrados tienen versiones de este gen. En ambos casos, el gen se expresa en el primordio del ojo y, en ambos casos, su función es requerida para la formación del ojo. Si el gen eyeless de Drosophila se expresa experimentalmente en el primordio de la pata, por ejemplo, la mosca desarrollará ojos en la pata. G. Halder y P. Callaerts, en el laboratorio de Walter Ghering, comprobaron que un gen tomado de ratón, cuando es expresado experimentalmente en Drosophila también induce la formación de un ojo, pero ¡de un ojo de mosca!

1918	1978	1980 en adelante

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